人类遗传学

基因变异及其与疾病的关系

2001年绘制出人类基因组图谱，2004年完成染色质序列的“人类基因组计划”，迅速加速了人类遗传学领域的发展。该项目共发表了约30亿个碱基对和2 - 2.5万个蛋白质编码基因，为生物医学研究奠定了坚实的基础。当时，研究人员使用的最先进的技术是桑格测序。这既耗时又昂贵，2006年每个人类基因组的成本约为1,000万美元。¹

下一代测序技术(NGS;也被称为第二代测序)技术于2007年引入，其后续进展重塑和扩展了人类遗传学研究。在较短的时间和成本内分析整个基因组的能力对NGS的广泛临床应用非常重要。²

NGS相对于Sanger测序的优势

NGS使研究人员能够有效地比较个体之间的基因组，以确定疾病的遗传原因。NGS还能识别广泛的DNA突变谱，包括外显子或整个基因的大量基因组缺失和重排(例如倒置和易位)。相比之下，Sanger测序一般局限于替换和小插入和删除的检测。此外，NGS可以评估整个基因组或外显子体，以无偏倚的方式识别与疾病相关的新突变和基因。相比之下，桑格测序需要事先了解基因或感兴趣的位点。NGS的高灵敏度允许检测到存在于一小部分细胞中的变异(如镶嵌变异)，这是Sanger测序无法检测到的。

NGS的类型:全基因组、全外显子组和靶向测序

NGS的三种主要类型是全基因组测序、全外显子组测序和靶向测序。

• 全基因组测序:研究整个基因组的序列
• 全外显子组测序:研究编码区域的序列大约占整个基因组的2%
• 有针对性的测序:基于感兴趣的研究领域，专注于特定的基因组区域。这些领域包括各种遗传疾病的基因，如体细胞肿瘤、心脏和神经疾病。

由于大多数致病突变位于编码区，全外显子组测序被认为比全基因组测序更有效地识别临床相关基因突变。然而，编码区外的DNA变异已被证明会影响基因活性和蛋白质合成，因此表明了利用全基因组测序的潜在作用。

用NGS推进诊断和治疗

NGS彻底改变了疾病的风险评估和个性化治疗方案的发展。在肿瘤学领域，NGS使得与肿瘤发生、肿瘤进展和肿瘤转移以及不同类型肿瘤的复杂性、异质性和进化相关的遗传变异得以快速和经济地识别和表征。这些信息有助于识别预后标志物，开发诊断测试和分子靶向疗法，从而改善癌症管理的个性化方法。例如，EGFR和HER2突变的识别彻底改变了针对这些突变的药物的开发，进而改善了具有这些突变的癌症的预后。

NGS还有助于识别涉及复杂疾病的多个基因，使进行全基因组关联研究在经济上可行。大多数疾病表型的遗传倾向是复杂的，需要大量的样本来区分关联信号和噪声。对整个人类基因组进行快速测序的能力使我们能够识别与广泛的性状和疾病表型相关的遗传变异，包括高海拔适应、药物代谢和年龄相关性黄斑变性。^3.

NGS技术能够生成大量的遗传数据，正在进行的合作项目有助于将这些信息转化为影响临床决策的诊断工具。最近的工作集中在序列变异的分类和临床解释，包括由美国医学遗传学和基因组学学院/分子病理学协会发表的联合标准⁴以及Exome聚合联盟(Exome Aggregation Consortium)等数据库⁵和人类基因突变数据库。⁶

随着NGS技术的创新，研究人员能够以更高的通量和更低的成本绘制全基因组、外显子体和靶向序列。这使科学家能够进行复杂的基因检测，以更准确地诊断疾病，并为患者开发更有效的治疗方法。

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