天时地利人和

2020年7月23日发布

机缘巧合让蔡崇信找到了罗氏公司。作为一名医生和训练有素的肺部和危重症护理专家，他在过去20年的大部分时间里都在小型生物技术初创公司工作。

近年来，他还在波士顿布里格姆妇女医院(Brigham and Women’s Hospital)的重症监护室做过兼职。当招聘人员打来电话时，拉里完全没有想到要加入一家大公司。说实话，他可能不会回电话。但后来他听说招聘经理是他在哈佛医学院读三年级时师从的人。

“这种巧合足以引起我的注意，”拉里说。“我认识马克·艾斯纳很久了。”

上学期间，拉里在加州大学旧金山分校轮岗，做肺部会诊。他师从Mark, Mark现在是Genentech公司免疫学、传染病和眼科临床开发的高级副总裁兼全球主管。拉里被马克在罗氏的一个职位上把呼吸和风湿病结合起来的愿景所吸引。

一年多前，Larry成为呼吸和风湿病产品开发的全球主管。大约六个月后，大流行来了。

拉里说:“就叫它巧合也好，缘分也好。”“我是一名肺部危重症护理医生，碰巧是呼吸和风湿病项目的负责人。更巧的是，我上一个工作的公司是一家传染病公司，开发抗生素。所以我在传染病领域也有经验。所有这些都让我在正确的时间出现在了正确的地方。”

甜点

他说，他最喜欢自己的新角色是有机会对患者的生活和全球范围内的医疗保健产生影响。

拉里说:“大多数学院派医生都必须在某个时刻做出选择。”“你会专注于研究吗?”也许你会发现一些可以引导治疗的东西同时帮助很多病人。但它发生的概率真的很低。

另一方面，你可以主要作为一名临床医生和一名教师工作，你可以在大多数工作结束后回到家，感觉自己帮助了一个病人或一个家庭，或者你教了一个学生一些非常重要的东西。但规模相当小。”

拉里在这两个领域中找到了自己的最佳平衡点，他选取了最有前途的想法，并指导它们通过临床开发、监管和商业流程。

他说:“我们的目标是在一天结束时推出一种获得批准的药物，以及一组医生和患者需要的数据，以了解如何使用这种药物以及他们可能如何从中受益。”“如果你能做到这一点，你就为这个过程增加了巨大的价值，可以一下子帮助很多人。”

抓住吗?说起来容易做起来难

Larry说:“人们没有意识到，要真正通过药物开发过程，不仅需要大量的时间，还需要深思熟虑、努力工作和技能，通常还需要一些创造力。”“这是我喜欢的事情，也有一些天赋。这就是我真正喜欢它的地方。”

在一次采访中，拉里分享了他对开展稳健临床试验的想法，作为“开盲”的一员是什么感觉，以及他在大流行爆发前加入罗氏的感受。

我们正处于流行病中，而你的工作是进行试验。一切如常吗?
人们很容易说，在COVID-19时期进行试验不正常，但事实并非如此。我们比以往任何时候都更需要精心设计、严格实施的试验，这样我们才能了解一种药物是否真的有效，以及它对某种疾病是否安全，就像我们在任何其他情况下一样。

尽管情况不同寻常，但这一基本真理依然存在。这种情况确实非常不同寻常，这既是由于局势的紧迫性，也是由于这一流行病的动态性质。如果你看一下当前试验的时间轴，从最初的概念到第一个病人登记，不到30天。这个过程通常需要几个月，有时甚至几年的时间。

我们在一个周五的下午向FDA提交了一份简报。我们在一个星期天的晚上收到了回复。我们在三天内写好了方案，并在两天后收到了FDA的评论和安全继续函。这是对团队和FDA的极大赞扬，他们理解了前所未有的情况，并以适当的紧迫感采取行动。

在小公司工作，似乎每件事都很紧急，时间线总是被大大缩短，但我从未见过这样的情况。”

COVID-19如何改变了你做事的方式?
我们真的对我们试图研究的疾病知之甚少，包括非常基础的东西，如疾病的自然史和适当的研究终点。也没有确定的护理标准。所以在设计研究时我们必须做出很多有根据的猜测，我们必须设计得有足够的灵活性来适应所有这些不确定性。

你是否感到巨大的压力去寻找帮助病人的答案?
很明显，试验必须是一个团队的努力，因为这是一个巨大的事业。所以真的没有任何个人，不是我或其他任何人，要对一场试验全权负责。当然，我和整个团队都感受到了高期望带来的压力。但我的部分工作是保护团队不受这种压力的影响，这样他们就可以专注于他们的工作，把它做好，因为这是最重要的事情。

从个人角度来看，我认为我的重症监护培训在这次大流行的情况下是有帮助的。我不想听起来很夸张，但在重症监护中，你经常被要求做出生死抉择。你必须坦然接受，否则你就无法完成你的工作。我认为这有助于管理一些压力和期望。

当试验结果公布时，你能描述一下“揭盲”吗?
我不是一个很紧张的人，但这绝对是一次非常伤脑筋的经历。整个团队如此努力地工作了这么久。从设计研究到获得批准，从开始研究到实际进行研究，这是一项巨大的工作。然后就到了向你展示这些关键表格的这一刻。

最初看到这些表格的是一小部分人。你的心跳在加速。然后你一看，你的心要么跳起来撞到天花板，要么从地板上掉下来。”

对我来说，在那个即时反应之后，无论结果是积极的还是消极的，我都有一种难以置信的感觉。然后我就开始深入研究细节，查看所有其他表格，检查所有内容，以确保所有内容都符合要求。

如果结果不是你所希望的，你会有什么感觉?
可能消极解读最糟糕的部分是告诉更大的团队并试图帮助他们管理失望情绪，我也参与过积极解读和消极解读。当然，你在处理自己的失望，但绝对有一些东西可以从每一个研究。我总是说，你可以从失败中学到比成功更多的东西。但这并不能减轻我的失望。

为什么测试一种药物要花这么长时间?
这又回到了这个过程的复杂性上。这主要有三个原因:首先，设计一项研究所需的时间和获得监管部门批准所需的时间都很长。不仅是国家当局和地方当局，个别网站和伦理委员会也需要批准。这个过程通常需要几个月，有时甚至是几年的时间，这是在你开始之前。

其次，在设计和进行研究时，你需要有一个定义明确的患者群体，以便最大化信噪比和最大化成功的概率。

因为当然，如果可以的话，你总是希望有一个积极的学习。总是有这样一种平衡，你越是仔细和狭隘地定义你的患者群体，就越难找到这些患者，也需要更长的时间来登记研究。

另一方面，如果你把范围扩大得太广，那么你最终会得到很多噪音，这实际上会使检测信号变得困难，这意味着研究需要更大的规模，这当然也会导致更长的注册时间。在临床试验中，找到这种平衡是非常困难的。

第三，招生情况因国家和地区而异。这可能是一个文化问题，但我认为，尤其是在美国，在正常情况下，患者非常不愿意参加临床试验。在新冠肺炎期间，情况有点不同，因为批准的治疗方法太少了。由于这种绝望的情况，让病人参加研究可能更容易。

为什么找到患者进行研究如此困难?
让我们以抗生素为例。大多数人都同意，我们需要新的抗生素来帮助对抗耐多药感染。但是，在美国，多药耐药率相对较低。这意味着大多数患者可以用常规抗生素进行治疗。如果已经有一种抗生素具有已知的安全功效，可能对他们有效，他们为什么还要冒险参加一种新抗生素的临床试验呢?

当有现成的治疗方法且没有人绝望时，人们就不愿意参加临床试验。他们认为这是一种不必要的冒险。我理解这一点，但与此同时，当我们谈论我们需要做什么来为下一次全球卫生紧急事件做准备时，这是一个问题。

你得走在前面。等到真正有耐多药有机体在世界各地蔓延，或者等到下一个大流行病毒出现时，你就得迎头赶上了。那太迟了。所以你需要提前开发和测试这些药物。

临床证据对你来说意味着什么?
“临床证据”这个词可以是很多东西。对我来说，证据的质量是关键。特别是COVID - 19，人们对其自然史了解甚少，只有通过精心设计和严格实施的临床试验，才能对安全性和有效性的问题得到有力的答案，这样才能从中获得高质量、公正的临床证据。

在重症监护中，当你进行干预，比如尝试一种实验性药物，结果不好时，你往往会怪罪疾病，说，“啊，那个病人病得很重。并不是药物不起作用，而是我们对那个病人无能为力。”

然而，如果你进行干预，结果是好的，你会说，“啊，我的干预真的起作用了!”所以在某种程度上，所有的医生都有这种固有的偏见，我认为这尤其适用于危重病人。

如果你没有那样的严谨性，没有精心设计、严格执行、理想的双盲、随机对照试验来最小化甚至消除这种偏见，那么你就无法对这些关键问题得到强有力的答案。”

你和你的团队进展如何?
特别是在最初的几个月里，团队每天晚上和周末都要工作到很晚，这显然是不可持续的。当然也有冲突和沮丧的时候，但我认为每个人都明白我们正在做的事情的重要性。这是让每个人坚持下去的最重要的东西。事实是，你可能在这个行业工作很长时间，却没有机会为一个项目做出贡献，因为它对这么多病人有潜在的影响。

每个人都很快意识到这是一个不寻常的、独特的情况。这家公司的特别之处在于，每个人都相信自己的使命，即为未得到满足的医疗需求的患者提供革命性的药物。很难说目前世界上有比COVID-19更迫切的医疗需求。

什么让你感到惊讶?
我来自一个小公司的背景，在那里我习惯于做一些不一样的事情，有一些灵活性，偶尔走一些捷径来完成事情。

当我来到罗氏时，我的一个担忧是，这将是一个非常严格的组织，每件事都必须经过10个不同的委员会，你才能真正做任何事情。该公司近年来经历了一些变革，试图变得更加敏捷，并试图使治理过程不那么繁琐，更有效。

所以也许它在某些方面很有效，在另一些方面不太好，但我确实认为这一经历是这种转变的一个成功故事。当大流行来袭时，团队准备迅速行动，做出在过去可能需要复杂治理和更高级别批准的决定，然后准备真正灵活地处理后果，并在事情没有按照应有的方向发展时进行调整。

这是否会改变你未来的做事方式?
我认为我们不应该总是这样做。这是一种需要这种破坏的极端情况。但我们能做到这一点是很重要的一课。如果我们曾经面临类似的情况，我们知道我们可以再做一次。