了解罗氏在癌症免疫治疗方面的最新创新
当你站在悬崖边时，就像你在雾中眯着眼，试图理解你面前的是什么。没有什么能比得上发现新事物的感觉了。
罗伯特·约翰斯顿博士在加州长大时，对科学的热情始于学校的科学博览会。多年来，这种热情不断增长，最终使他成为了基因泰克研究和早期开发(gRED，罗氏的一部分)肿瘤生物标志物开发团队的高级科学家。
他解释说:“当你有‘灵光一闪’的时刻时，你会有一种难以置信的冲动。”“当你意识到你发现了一些新的和基本的东西。与科学界分享这一点真是太棒了。但是，能够将这些知识转化为患有可怕疾病的患者的利益，这真的是鼓舞人心的。”
2012年，罗伯特作为gRED的博士后研究员，经历了这样一个“灵光一现”的时刻。他是由Jane Grogan领导的一个小科学家团队中的一员，团队成员包括Xin Yu, Eugene Chiang和Karl Banta，他们研究了与哮喘、狼疮和类风湿关节炎等自身免疫性疾病有关的分子和细胞信号通路。他们的工作集中在一种名为TIGIT的受体(也称为具有Ig和ITIM结构域的t细胞免疫受体)上，该受体于2002年首次由gRED科学家发现。1他们注意到，它似乎在调节免疫系统反应中发挥着作用。2当他们开始更深入地研究TIGIT时，他们发现了一些有趣的现象——TIGIT在一种被称为CD8+ t细胞的免疫细胞上高度表达。
当免疫学遇上肿瘤学
罗伯特回忆道:“这让我们开始思考。“因为这是一种t细胞，我们知道它在对癌症的免疫反应中起着关键作用。但我们不是肿瘤学实验室。我们在免疫学系。我们需要援助之手。”
帮助之手来自gRED癌症免疫学副总裁Ira Mellman博士和他的团队，他们就在罗伯特工作的实验室走廊的尽头。艾拉的团队当时处于癌症研究的前沿，而且他们的专家还处于一个相当新的概念——癌症免疫学。
十年前，这些都是新鲜事物。当时没有人关注免疫系统在癌症中的作用——我们是最早涉足这一领域的人。事实证明，这个想法是革命性的。
我们的免疫系统旨在发现并杀死任何不应该存在于我们体内的“异物”，包括病毒、细菌，甚至癌细胞。癌细胞中发生的细微变化被称为突变，这标志着它们与正常细胞不同。这些变化给包括t细胞在内的免疫细胞提供了应该被摧毁的信号。但在某些情况下，突变的癌细胞能够逃避免疫反应并繁殖，造成伤害。癌症免疫疗法是帮助免疫系统更好地发现和杀死癌细胞的药物。
换句话说，癌症免疫疗法旨在利用免疫系统的力量来对抗癌症。
就像汽车的刹车
PD-L1是Ira和他的团队感兴趣的早期癌症免疫治疗靶点之一，很快就发现TIGIT和PD-L1在癌症免疫反应中发挥的作用有相似之处。
TIGIT和PD-L1都像汽车的刹车一样，停止身体的自然免疫反应。在正常情况下，这种对免疫系统的负面调节是一件好事，旨在阻止免疫细胞对外来威胁(如病毒)反应过度，并在不经意间对健康细胞造成损害——就像一辆失控的汽车刹车失灵一样。
然而，一些癌症充分利用了这种保护性反馈循环，通过TIGIT和PD-L1等负调控因子发出信号，使癌细胞可以不受抑制地繁殖和生长。理论是，通过设计阻断TIGIT的新药，并将其与现有的阻断PD-L1的药物结合起来，你可以消除刹车，让免疫反应启动，t细胞参与并杀死癌细胞。
TIGIT的特殊之处在于，阻断它不仅仅是消除了免疫细胞的刹车，它实际上加速了它们的活动，放大了免疫反应。怎么做?阻断TIGIT似乎允许第二种途径发挥作用，涉及一种名为CD226的蛋白质，它就像汽车上的加速器，加速免疫反应。
我永远不会忘记第一次实验。
“当我们在癌症中阻断TIGIT和PD-L1时，我们似乎协同增强了免疫介导的癌细胞杀伤。结果远远超出了我们的预期，”罗伯特说。“几周后，整个实验室都搬到了癌症免疫部门。数据只是要求我们实现这一飞跃。”
从长凳到床边，再回来
他们在TIGIT上发表了他们的发现，在学术界引起了一阵兴趣和兴奋。3.从那时起，全球各地的实验室发表了数百篇关于TIGIT的论文，目前正在开发多种抗TIGIT药物，希望通过阻断这一途径来激活免疫系统对抗癌症。其中一些药物在癌症患者身上显示出有希望的早期结果，并正在进入二期和三期临床试验。
传统上，研究小组发现一个目标，为目标制造一个分子，然后在进行下一个项目之前将其交给临床医生，从实验室工作台到患者床边。但艾拉的团队却不是这样。
“我们不是那样工作的，”Ira解释道。“当一种药物进入临床时，事情就真正开始了，因为你可以看到病人的反应，从科学的角度发现一些令人惊讶的事情。”
Ira和他的团队从临床中获得这些见解，并将其反馈给实验室，帮助他们理解这些目标是如何工作的——他说，这对于避免在寻找下一个潜在目标时花费数年时间“寻找错误的树”至关重要。最终，他们的目标是找到下一种免疫疗法，可以与身体一起对抗癌症。
狩猎仍在继续
Ira说:“我们癌症免疫学的人相信，通过向我们的患者学习，我喜欢称之为临床发现的过程，我们最有可能找到下一个免疫治疗箭头，为我们的箭袋增添力量。”“临床发现为揭示基本的科学原理提供了一个令人兴奋的机会，但更重要的是，它是做出改变、为患者做一些有用的事情的最直接途径。这就是我们前进的动力。”
罗伯特现在是gRED逆向翻译团队的一员，他每天都在发现趋势，并在大量的患者数据中寻找潜在的药物靶点。
对于许多研究人员来说，很少有一种新药能够通过临床试验。那么，回顾过去，Robert对参与TIGIT项目的经历有何感想?
它仍然让我不寒而栗。当我开始研究TIGIT时，我们还在试管中工作，我们甚至没有考虑癌症。现在，甚至不到10年之后，看到多种药物被开发出来，并开始看到这可能给患者带来的潜在好处……这是令人难以置信的满足和谦卑。
TIGIT在我们免疫系统中的作用
参考文献
王文杰，王文杰，王文杰，等。硅片免疫应答(IRIS):免疫特异性基因从微阵列表达数据的纲要鉴定。基因免疫。2005 Jun;6(4):319-31。doi: 10.1038 / sj.gene.6364173。
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李志强，李志强，李志强等。免疫受体TIGIT调节抗肿瘤和抗病毒CD8(+) T细胞效应功能。中国癌症杂志，2014;26(6):923-937。doi: 10.1016 / j.ccell.2014.10.018。