罗氏的研究人员是免疫生物学和癌症个性化治疗领域的领先先驱
科学界在了解和治疗癌症方面取得了巨大进步，许多疾病的生存率显著提高。我们对肿瘤以及它们如何与免疫系统相互作用的了解一直在增加，然而，我们了解得越多，问题就越多。这是世界各地癌症研究人员面临的挑战，包括罗氏的研究人员。
我们的免疫系统帮助我们免受感染，让我们过上健康的生活。科学家们正在探索增强免疫系统的方法，使其能够对抗癌症和感染。他们还扩展了对癌症免疫学的理解，以追求新的和创新的目标。罗氏癌症免疫学副总裁Ira Mellman博士解释说:“我们在罗氏的任务是找到方法，不仅帮助我们的免疫系统对抗感染，而且增强它，使它也能对抗癌症。”“我们的研究让我们理解并有机会做到这一点。”罗氏研发团队最近在癌症免疫疗法和人类免疫生物学方面的研究导致了两种治疗癌症的创新方法。
“这些令人兴奋的方法之一是能够了解如何最好地将所有人类癌症分离为三种免疫谱。罗氏公司癌症免疫学副总裁Ira Mellman博士说。通过了解免疫谱，人们认为每种治疗方法都有可能非常具体。“第二个是癌症免疫周期，这是我和丹尼尔·陈博士设计的一个框架，它有助于描述肿瘤如何与人类免疫系统相互作用。”
介绍免疫表型
罗氏的科学家认为，所有人类癌症都可以根据其免疫状态(称为免疫表型)分为三种免疫谱。这些免疫特征被称为“免疫荒漠”、“免疫排斥肿瘤”和“炎症肿瘤”。
梅尔曼博士说:“在考虑这些表型时，我们喜欢想到免疫细胞大军，也被称为T细胞。”1
免疫的沙漠
免疫沙漠就像它的名字一样。有肿瘤，但没有T细胞大军发动攻击。肿瘤中完全没有免疫反应。
Immune-excluded肿瘤
你可以想象T细胞大军已经做好了进攻的准备，但却无法翻过城墙或越过城堡的护城河，从而进行有效的进攻。这意味着存在免疫反应，但T细胞似乎无法穿透肿瘤城堡，即肿瘤微环境。
发炎的肿瘤
当肿瘤发炎时，它有一个武装的T细胞大军，随时准备从城堡内部攻击癌症。虽然在肿瘤内可以看到主动的免疫反应，但仍然可能有抑制因素阻止主动的免疫反应实际上摧毁所有的癌细胞。这在黑色素瘤、肺癌和膀胱癌中很常见。
有了这三种免疫表型的知识，可以应用不同的治疗策略来针对个体免疫生物学，确保个体对特定治疗有最佳的反应机会。
癌症免疫周期
癌症免疫周期是一个框架，有助于描述肿瘤如何与人类免疫系统相互作用。该周期中的七个步骤中的每一个都可以分为三种免疫表型中的一种，如下图所示。循环框架由Dan Chen博士和Ira Mellman博士设计和制作，并于2013年首次发表在《免疫》杂志上的一篇关键文章中。2
仔细看看循环中的步骤
第一步:抗原释放
这个周期从抗原释放开始。这是癌细胞死亡并释放抗原的过程。从本质上讲，抗原是已经死亡的癌细胞的蛋白质片段。
第二步:抗原呈递
这个过程的下一步是抗原呈递。这就是抗原提呈细胞提取蛋白质片段(抗原)的地方，然后将它们带到局部引流淋巴结。抗原呈递细胞的一个例子是树突细胞。
第三步:启动和激活
在第三步，抗原呈递细胞能够将蛋白质片段(抗原)呈递给T细胞，T细胞因为附近的癌细胞而存在。重要的是，这一系列事件只有在免疫系统正常工作并能够对抗癌症时才会发生。
实践中这一步骤的一个例子是OX40途径，这是免疫系统与癌症相互作用的一种方式。在这种情况下，OX40分子与T细胞上的OX40受体结合(启动)，随后T细胞被肿瘤激活。
通过刺激OX40通路，它被认为可以增加OX40在肿瘤微环境中的抗肿瘤作用。
步骤4:T细胞运输
现在T细胞已经在第三步中被激活，它们进入血液，在身体各处寻找肿瘤细胞。
第五步:T细胞浸润
当T细胞到达肿瘤细胞存在的位置时，它们的工作就是渗透肿瘤。肿瘤浸润是指离开血管，进入肿瘤微环境。本质上，T细胞会破坏肿瘤壁并强行进入。
第六步:T细胞识别
现在T细胞在肿瘤微环境中。在这一步，T细胞能够特异性地识别肿瘤细胞
在这里，另一种途径——告知免疫系统如何与癌症相互作用——开始发挥作用。这种途径被称为CEA/CD3途径。它通过结合T细胞表达的一种叫做CD3的蛋白质和肿瘤细胞表达的另一种叫做CEA的蛋白质，使T细胞和肿瘤细胞相互作用。这使得T细胞能够特异性地识别癌症。
也有人认为CEA/CD3活性与CEA表达水平相关，对CEA高表达的肿瘤细胞具有更高的抗肿瘤活性。
步骤7:T细胞杀伤
循环的最后一步是杀死T细胞。在这里，T细胞被激活对抗肿瘤细胞，并能够杀死它们。在这个重要的步骤中，活化的T细胞识别出癌细胞，并将其杀死。
然而，在免疫系统中有许多抑制因子使T细胞无法杀死癌细胞。这些抑制因子的两个例子是TIGIT和PD-L1。
TIGIT通常与另一种称为CD226的蛋白质一起存在于T细胞上，并与肿瘤和肿瘤浸润免疫细胞上的一种称为脊髓灰质炎病毒受体(PVR)的蛋白质结合。这使得T细胞能够杀死肿瘤。然而，TIGIT也能抑制CD226，并优先与PVR结合。通过将CD226排除在外，TIGIT可以阻止T细胞杀死癌细胞。
PD-L1可以在一系列不同类型的人类癌症的肿瘤微环境中表达，包括膀胱癌、肺癌和三阴性乳腺癌。PD-L1与T细胞表面的PD-1和B7.1相互作用，抑制T细胞，从而使T细胞不能有效地检测、攻击和杀死肿瘤细胞。
假设一个病人患有肿瘤，表现出免疫沙漠的特征。在这种情况下，没有预先存在的免疫反应。因此，患者可能对帮助患者产生主动免疫反应的治疗反应最好。因此，在癌症免疫周期的第1步(抗原释放)、第2步(抗原呈递)或第3步(启动和激活)起作用的治疗将是最合适的。
癌症免疫周期表明，有不止一种方法来利用免疫系统的力量;使用不同的生物工具也有可能得到类似的结果。目前，罗氏科学家正在针对癌症免疫周期的各个步骤，这在不断增长的癌症免疫治疗管道中得到了证明。通过针对周期中的多个步骤，罗氏科学家正在采取一种全面的癌症免疫治疗方法，并正在评估哪种方法组合可能最好地调动免疫系统来攻击特定的癌症。
利用多种方法来利用我们免疫系统的力量可能是癌症免疫治疗的未来。凭借对免疫生物学的承诺和不断增长的知识，罗氏科学家的目标是继续塑造肿瘤治疗的未来。
关于科学家
Ira Mellman和Dan Chen是罗氏最杰出的两位科学家，他们毕生致力于在肿瘤学领域追求知识。如今，这两家公司都是癌症治疗和癌症免疫治疗领域的权威。
Ira Mellman博士，罗氏癌症免疫学副总裁，科学家，美国国家科学院院士，前耶鲁大学教授。
陈丹，医学博士，罗氏副总裁，癌症免疫治疗发展全球负责人，是一名肿瘤学家，前霍华德休斯医学研究所助理，负责斯坦福大学癌症中心的转移性黑色素瘤诊所。
参考文献
格鲁曼，《纽约客》，2012
Chen, D和Mellman I.肿瘤学遇见免疫学:癌症-免疫循环。免疫2013;39 (1): 1 - 10